Зидовудин · Близкие статьи · Примечания ·

Зидовудин (Zidovudine)
Химическое соединение
ИЮПАК	3'-Азидо-3'-дезокситимидин
Брутто- формула	C10H13N5O4
Мол. масса	267.242
CAS	30516-87-1
PubChem	35370
DrugBank	DB00495
Классификация
Фарм. группа	Средства для лечения ВИЧ-инфекции
АТХ	J05AF01
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы		30—38 %
Метаболизм		Печень
Период полувыведения		от 0,5 до 3 часов
Экскреция		Почки
Лекарственные формы
таблетки
Способ введения
перорально

Зидовудин (Zidovudine, AZT, ZDV) — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), противовирусное средство, применяемое в составе комбинированной антиретровирусной терапии, активное в отношении ВИЧ.

Зидовудин — первый антиретровирусный препарат, появившийся на рынке в 1987 году. Уже в очень ранних исследованиях, посвященных монотерапии зидовудином, было установлено, что зидовудин существенно повышает выживаемость, по крайней мере, при тяжелом иммунодефиците. Тем не менее, в ходе очень крупных ранних исследований (ACTG 016 и ACTG 019) не удалось доказать статистически значимое влияние зидовудина на выживаемость у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, не смотря на то, что в обоих случаях отмечалось существенное уменьшение риска прогрессирования ВИЧ-инфекции. Уже тогда стало ясно, что эффективность монотерапии зидовудином, скорее всего, не очень высока. Вскоре репутация зидовудина пострадала еще больше: в исследовании Concorde было установлено, что лечение зидовудином не дает отдаленного положительного эффекта. Кроме того, в первые годы зидовудин назначали в очень высоких дозах (1500 мг/сут), которые вызывали выраженное угнетение кроветворения. Но и сейчас, когда зидовудин используется в более низких дозах (500–600 мг/сут), не следует недооценивать его токсическое действие на костный мозг; поэтому у пациентов, получающих зидовудин, следует в обязательном порядке следить за показателями клинического анализа крови. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу (увеличению среднего объема эритроцита, по наличию которого можно в некоторой степени судить о соблюдении режима лечения.

Зидовудин очень эффективен при применении в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В 1990е годы комбинация зидовудина и ламивудина была одной из наиболее широко применяемых базовых комбинаций НИОТ в схемах АРТ. Зидовудин изучался в многочисленных клинических исследованиях, и по его применению накоплен наиболее обширный опыт по сравнению со всеми остальными препаратами (более 20 лет). В 2011 году Зидовудин попал в немилость после проведения исследования Gilead 934, в котором было установлено, что зидовудин существенно уступает по эффективности тенофовиру. В этом крупном рандомизированном исследовании пациентам, ранее не получавшим АРТ, назначали эфавиренз в комбинации либо с зидовудином и ламивудином, либо с тенофовиром и эмтрицитабином. В частности, у пациентов, получавших зидовудин, чаще развивалась тяжелая анемия, которая служила основанием для отмены терапии в 5,5% случаев. Через 144 недели доля пациентов с вирусной нагрузкой меньше 400 копий/мл в группе, получавшей зидовудин, была меньше, чем в группе, получавшей тенофовир (58% по сравнению с 71%). Такая разница была обусловлена в значительной степени тем, что в группе, получавшей зидовудин, больше пациентов досрочно выбыло из исследования из-за побочных эффектов (11% по сравнению с 5%). Помимо симптомов угнетения кроветворения (анемии и нейтропении), побочные эффекты, приводившие к отмене терапии, включали главным образом нарушения работы ЖКТ (к примеру, тошноту), которые обычно развивались в первые недели после начала лечения. Кроме того, у пациентов, получавших зидовудин, наблюдалось значимое уменьшение толщины подкожной жировой клетчатки на конечностях.

По вышеперечисленным причинам во многих рекомендациях и стандартах зидовудин был исключен из списка предпочтительных препаратов первого ряда для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ. Другой важный недостаток этого препарата состоит в необходимости приема два раза в сутки, в то время как многие антиретровирусные препараты достаточно принимать один раз в сутки. Это исключает возможность включения зидовудина в схемы АРТ с однократным приемом препаратов в сутки. В тоже время зидовудин продолжает входить в некоторые схемы АРТ, схемы профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку и схемы постконтактной профилактики, поскольку польза от его применения была доказана, особенно с учетом мутаций резистентности вируса. К примеру, штаммы с мутациями K65R или M184V гиперчувствительны к зидовудину. Дополнительными преимуществами зидовудина служат отсутствие токсического действия на ЦНС и хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, можно отметить, что патент на производство зидовудина в США истек в 2005 г. Вскоре этот препарат, возможно, будет продаваться значительно дешевле.

Кристаллический порошок от белого до бежевого цвета, без запаха. Растворимость в воде при 25 °C составляет 20,1 мг/мл. Температура плавления — 124 126 ОС. рН водного 10 % раствора — 6,5 — 6,6. Острая токсичность — LD50 (крыса, перорально) — 3500 мг/кг. В высоких дозах предположительно является мутагеном, канцерогеном.

Дозировки и формы выпуска: капсулы 100 мг, 300 мг; раствор для приема внутрь (50 мг в 5 мл, флаконы по 200 мл.); раствор для инфузий (200 мг, флаконы по 20мл).
Стандартные дозы и режим приема: 600 мг/сутки, разделенные на два или три приема: три раза в день по две капсулы 100 мг, или два раза в день по 300 мг.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: вне зависимости от приема пищи, но жирная пища может замедлять всасывание. Не совместим со ставудином, комбинация с рибавирином может быть неэффективной. Усиление токсичности в отношении костного мозга в комбинациях с ганцикловиром, винкристином, амфотерицином «B», цитостатиками и другими препаратами, угнетающими костный мозг. Парацетамол увеличивает риск развития нейтропении. Метадон значимо повышает концентрацию в плазме (30-40%), что может увеличивать риск развития побочных эффектов азидотимидина.
Наиболее значимые побочные эффекты: в начале терапии (6-8 недель) — головокружение, слабость, сниженный аппетит, тошнота, рвота. При длительном применении — анемия, кожный зуд, боли в мышцах.
Противопоказания: гиперчувствительность, лейкопения (число нейтрофилов менее 750x109/л), анемия (гемоглобин ниже 70 г/л). Показания к применению: ранние (с числом клеток T4 менее 500/мм³) и поздние стадии ВИЧ-инфекции, профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.