Гуанидин – свойства, группа и производные гуанидина

Гуанидин (NH₂)₂C=NH - бесцветное кристаллическое вещество, расплывается на воздухе вследствие поглощения влаги. Сильное однокислотное основание pKa=12,5. Гуанидин находится в моче как продукт нормального метаболизма белков.

Гуанидин является структурным фрагментом нуклеиновых кислот, яичного аргинина, стрептомицина, фолиевая кислота; входит в состав гуано.

Оглавление:

• Группа гуанидинов
• Лекарственные средства на основе гуанидина
• Естественное присутствие гуанидина в природе
• Взрывчатые вещества, содержащие гуанидин
• Дезинфицирующие средства, кожные антисептики на основе гуанидинов
• История открытия гуанидина
• Физические и химические свойства гуанидина
• Получение гуанидина и его солей
• Количественное определение гуанидина
• Протонирование и основность гуанидина
• Производные гуанидина
• Применение гуанидина и его солей
• Безопасность, токсичность гуанидинов
• Биоцидная активность гуанидинов
• Свойства гуанидинов и полигуанидинов со стороны их потребительских свойств
• Диссертации и ссылки на статьи о гуанидинах и полигуанидинах

Группа гуанидинов *

Часто под термином «гуанидин» понимают:

• полигуанидин, под которым, в свою очередь, имеют ввиду полигексаметиленгуанидин, соли полигексаметиленгуанидина (фосфат, хлорид, олеат и т.п.), а также полигексаметиленбигуанидин;
• бигуанидин;
• и непосредственно гуанидин и его соли.

К группе гуанидинов относятся:

1. Лекарственные средства на основе гуанидина *

• Амбазон - лекарственное средство, обладающее сильным бактериостатическим действием (инструкция по применению Амбазона).
  

• Бигуаниды - это гипогликемические лекарственные средства, используемые при сахарном диабете. В эту группу входит препарат метформин (Авандамет, Багомет, Глюкофаж, Метфогамма, Метформин-Акри, Сиофор 1000, Сиофор 500, Сиофор 850). Лекарственные средства на основе Бигуанидов.

• Гуанетидин (он же, Октадин, Octadinum, b-(N-Азациклооктил)-этилгуанидина сульфат) - лекарственное средство группы симпатолитиков. Применяется для лечения артериальной гипертензии. Лекарственные средства на основе Лекарственные средства на основе Гуанетидин.

• Занамивир - лекарственное средство, обладающее противовирусной активностью (вирусы гриппа). Лекарственная форма: порошок для ингаляций дозированный 5 мг/доза. Лекарственные средства на основе Лекарственные средства на основе Занамивир.

• Метформин - таблетированное сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов для приёма внутрь. Метформин применяется при лечении сахарного диабета 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением, и при этом сохранённой нормальной функцией почек.
  
  Проводятся исследования по применению метформина при гестационном диабете и синдроме поликистозных яичников. Препарат исследован и для других заболеваний, при которых резистентность к инсулину может быть важным фактором. Лекарственные средства на основе Метформин.

• Сульфагуанидин - противомикробное лекарственное средство бактериостатического действия из группы сульфаниламидов. Используется для лечения кишечных инфекций, включая бактериальную дизентерию, и для предоперационной подготовки кишечника.
  
  Как и другие сульфаниламиды, обладает нефротоксичностью и рядом других серьёзных побочных эффектов, в связи с чем в ряде стран (Германия, Дания, Турция и др.) препарат запрещён к применению. Лекарственные средства на основе Сульфагуанидин.

• Хлоргексидин - лекарственный препарат, антисептик, в готовых лекарственных форма используется в виде биглюконата (Chlorhexidini bigluconas). Хлоргексидин успешно применяется в качестве кожного антисептика и дезинфицирующего средства уже более 60 лет. Ближайшим аналогом хлоргексидина по назначению и способу применения является мирамистин. Лекарственные средства на основе Хлоргексидин.

• Циметидин - лекарственное средство, блокатор H₂-гистаминовых рецепторов. Лекарственные средства на основе Циметидин.

• Этиловый эфир креатина (англ. Creatine ethyl ester) - одна из добавок на основе креатина, способствующая улучшению спортивных показателей и развитию мышц при занятиях бодибилдингом и атлетическими/игровыми видами спорта. Получается в процессе эстерификации креатин-моногидрата этиловым спиртом.

2. Естественное присутствие гуанидина в природе *

• Аргинин (2-амино-5-гуанидинпентановая кислота) - алифатическая основная ?-аминокислота. Оптически активна, существует в виде L- и D- изомеров. L-Аргинин входит в состав пептидов и белков, особенно высоко содержание аргинина в основных белках - гистонах и протаминах (до 85 %).
  
  Новое исследование позволяет предположить, что чрезмерное потребление аргинина иммунными клетками, которые обычно защищают мозг, является причиной возникновения болезни Альцгеймера.

• Креатин - азотсодержащая карбоновая кислота, которая встречается в организме позвоночных. Участвует в энергетическом обмене в мышечных и нервных клетках. Креатин был выделен в 1832 году Шеврёлем из скелетных мышц. Название было образовано от древнегреческого слова «мясо».

• Креатинин - конечный продукт креатин-фосфатной реакции. Креатинин образуется в мышцах и затем выделяется в кровь. Креатинин участвует в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Из организма креатинин выводится почками с мочой, поэтому креатинин (его количество в крови) - важный показатель деятельности почек.

• Креатинфосфорная кислота (креатинфосфат, фосфокреатин) - 2-[метил-(N'-фосфонокарбоимидоил)амино]уксусная кислота.
  
  Креатинфосфорная кислота представляет собой бесцветные кристаллы, растворимые в воде, легко гидролизуется с расщеплением фосфамидной связи N-P в кислой среде, устойчива в щелочной.
  
  Креатинфосфат содержится преимущественно в возбудимых тканях (мышечная и нервная ткани) и его биологической функцией является поддержание постоянной концентрации АТФ за счёт обратимой реакции перефосфорилирования: (креатинфосфат + АДФ = креатин + АТФ).

• Сакситоксин - нейротоксин небелковой природы, продуцируемый некоторыми динофлагеллятами (Gonyaulax catenella, Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.), а также некоторыми цианобактериями (Anabaena sp., Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp.).

3. Взрывчатые вещества, содержащие гуанидин *

Тетразен - химическое соединение C₂H₆N₁₀•H₂O. Моногидрат 5-(4-амидино-1-тетразено)тетразола. Обладает сильными взрывчатыми свойствами. Инициирующее взрывчатое вещество, используемое в капсюлях накольного действия как сенсибилизатор (увеличитель чувствительности) к азиду свинца или тринитрорезорцинату свинца.

4. Дезинфицирующие средства, кожные антисептики на основе гуанидинов *

• Полигексаметиленгуаниди гидрохлорид – широко испрользуемое дезинфицирующее средство пролонгированного действия. ПГМГ-гидрохлорид эффективно по отношению к грамположительным и грамотрицательным микрооранимам, в том числе бактерий, вирусов, грибов, плесеней, водорослей и т.п.

• Полигексаметиленгуаниди фосфат – широко используемо дезинфицирующая субстанцимя для производства дезинфицирующих средств и кожных антисептиков. Также ПГМГ-фосфат применяется в оптической промышленности в качестве смазочно-охлаждающей жидкости (СОЖ) для алмазного шлифования и полирования оптического стекла.

История открытия гуанидина *

Гуанидн был впервые синтезирован окислительной деградацией природных ароматических продуктов, гуанина, выделенного из перуанского гуано. Несмотря на простоту строения молекулы гуанидина, кристаллическая структура была впервые описана на 148 лет позже открытия.

История создания полигуанидинов описана в отдельной статье >>

Физические и химические свойства гуанидина *

Гуанидин легко алкилируется. Обладает фунгицидной и бактерицидной активностью.

С соляной и азотными кислотами (HCl, HNO₃) гуанидин образует устойчивые соли.

Химическая формула гуанидина: CH₅N₃

Данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа):

• Состояние: твёрдое вещество
• Молярная масса гуанидина: 59,07 г/моль
• Температура плавления гуанидина: 50 °C
• Энтальпия образования: -56,01 кДж/моль
• Регистрационный номер: CAS 113-00-8
• PubChem: 3520
• Регистрационный номер EINECS: 204-021-8
• ChemSpider: 3400

Свойства солей гуанидина

Для 1%-ного раствора. ** - при 50°С.

Получение гуанидина и его солей *

В промышленности гуанидины получают сплавлением солей аммония с мочевиной или циангуанидином по следующей реакции:

   NH₄NO₃ + 2(NH₂)₂CO <=> (NH₂)₂C=NH*HNO₃ + CO₂ + 2NH₃,

а также гидрогенолизом циангуанидина на никеле Ренея:

   NH₂-C(=NH)-NH-CN <=> [H₂, Ni] NH₂-C(NH)-NH₂

Гуанидин извлекают при помощи ионообменных смол из отходов производства мочевины. Кроме того, его можно получатьтермолизом роданида аммония или тиомочевины и действием аммиака на производные ортоугольной кислоты:

   C(OC₂H₅)₄ + 3NH₃ -> (H₂N)₂C=NH + 4C₂H₅OH

Карбонат гуанидина извлекают из отходов производства меламина (синтез из мочевины).

Перхлорат, сульфат, фосфат, а также соли высших жирных кислот (неметаллические мыла) гуанидина получают действием соответствующих кислот на карбонат гуанидина.

Силикат гуанидина синтезируют взаимодействием аморфного SiO₂ с гуанидином в водном растворе.

Спиртовой раствор гуанидина получают обработкой спиртовых растворов гидрохлорида гуанидна алкоголятом Na или КОН; водный раствор взаимодействует сульфат гуанидина и Ва(ОН)₂ или Са(ОН)₂.

Другие соли получают по реакции с основанием гуанидина.

Количественное определение гуанидина *

Количеств, определение гуанидина, его солей и производных проводят гравиметрически (пикрат), спектрофотометрически (по реакции с 2,4-динитробензойной кислотой) или флуориметрически (с бензоином).

Протонирование и основность гуанидина *

Гуанидин благодаря резонансной делокализации заряда в симметричном гуанидиниевом катионе, образующимся при протонировании гуанидина, является сильным основанием, сравнимым по силе (рКа = 13,5) с гидроксидом натрия.

При протонировании (H = 75,3 кДж/моль) дает катион гуанидиния, в котором положительный заряд равномерно распределен между тремя атомами азота:

Высокая основность характерна и для замещенных гуанидинов: так, гуанидиновая группа аминокислоты аргинина (pKa 12,48) протонирована в физиологических условиях (при pH < 10).

резонансная структура гуанидина

канонические формы гуанидина

Гуанидин хлорид используют для денатурации белков. Причём концентрация и свободная энергия раскрытия находятся в линейной зависимости. Так же используется и тиоционат гуанидиния.

Производные гуанидина *

Общая структура гуанидина

Гуанидины - группа органических соединений с общей структурой:

   (R₁R₂N)(R₃R₄N)C=N-R₅.

общая структура гуанидина

Центральная связь внутри этой структуры - иминовая; другая распознаваемая субструктура - аминаль.

Примеры гуанидинов: Амбазон, Бигуаниды, Гуанетидин, Занамивир, Метформин, Сульфагуанидин, Хлоргексидин, Циметидин, Этиловый эфир креатина, Аргинин, Креатин, Креатинин, Креатинфосфорная кислота, Сакситоксин, Тетразен, Полигексаметиленгуаниди гидрохлорид, Полигексаметиленгуаниди фосфат, Триазобициклодецен. Другие производные могут включать гуанидин гидроксид.

Гуанидиновые соли хорошо известны благодаря их денатурирующему действию на белки. Гуанидин хлорид наиболее известный денатурант. В его 6 М растворе практически все белки с упорядоченой структурой теряют свою упорядоченность.

Бигуаниды - гипогликемические лекарственные средства, используемые при сахарном диабете. Молекулы бигуанидов состоят из полиметиленовой цепочки и гуанидиновой группы на обеих её концах.

Производные гуанидина обладают бактерицидной и фунгицидной активностью: водные и спиртовые растворы гуанидина с длинно-цепными радикалами, например децилгуанидин (додин), декаи додекаметиленгуанидины (синтелины), полигексаметиленгуанидин (Метацид (пр. "старое" уже не используемое название), Биопаг, Биопаг-Д) - антисептические средства и фунгициды, используемые при хранении архивных материалов (бумага, кино- и фотопленка).

Применение гуанидина и его солей *

Соли гуанидина применяют в промышленности:

• нитрогуанидин, динитрат, нитрат и перхлорат гуанидина - как взрывчатое вещество и ракетные топлива;
• фосфат гуанидина - в текстильной промышленности для придания огнеупорных свойств тканям;
• стеарат и олеат гуанидина - эмульгаторы масляно-водных дисперсий;
• cиликат гуанидина - связующее тугоплавкой керамики;
• продукты поликонденсации гуанидина с формалином или гексаметилендиамином - сильноосновные ионообменные смолы, также применяется в производстве пластмасс;
• хромат гуанидина - является ингибитором коррозии;
• карбонат гуанидина - добавка к смазочным маслам, буровым растворам, в синтезе поверхностно-активных веществ (ПАВ) для повышения их эффективности.

Полигуанидины, а именно полигексаметиленгуанидин гидрохдлоид, полигексаметиленгуанидин фосфат широко используются как универсальные дезинфицирующие средства во многих областях промышленности:

• для дезинфекции пищевой (мясной, кондитерской, хлебопекарной, молочной);
• для дезинфекции в лечебно-профилактических, детских учреждениях;
• для дезинфекции на железнодорожном транспорте и метрополитене;
• дезинфекции воды, в т.ч. питьевой воды, воды централизованного водоснабжения, дезинфекции воды бассейнов, обеззараживания сточных воды, фекальных отходов, оборотных систем технического и питьевого водоснабжения;
• для борьбы, уничтожения плесени и грибка на любых поверхностях;
• для дезинфекции систем вентиляции и кондиционирования воздуха;
• ветеринарной дезинфекции;
• дезинфицирующие субстанции и кожные антисептики;
• фунгициды;
• используются для хранения архивных материалов (бумага, кино- и фотопленки);
• для сохранения, выделки кожи и меха.

Безопасность, токсичность гуанидинов *

Токсичен, вызывает при попадании на кожу щелочной ожог.

В отличие от гуанидинов, полигуанидины относятся к малоопасным веществам (3 класс опасности по токсикологической классификации).

Биоцидная активность гуанидинов *

Органические азотсодержащие соединения широко используются в качестве бактерицидных агентов. Наряду с такими известными азотсодержащими соединениями как ЧАС (четвертичные аммонийные соединения), в состав дезинфектантов довольно часто входит такая азотсодержащая субстанция, как гуанидин.

Достаточно сказать, что около 24% от количества дезсредств, разрешенных для бактерицидной дезинфекции поверхностей, содержат в своем составе гуанидины (полигуанидины) наряду с другими ДВ (действующими веществами).

Механизм биоцидного дейстивия полигуанидинов описан в отдельной статье >>

Однако, средств на основе только гуанидинов и полигуанидинов, разрешенных для бактерицидной дезинфекции поверхностей не так много – всего около 1,5% от количества дезпрепаратов, разрешенных для указанной сферы применения.

Несомненными достоинствами полигуанидинов (в отличии самих гуанидинов) является низкая токсичность для человека и практическое отсутствие коррозионной активности в отношении большинства материалов.

Полигуанидины способны образовывать «пленки» на обработанных поверхностях, что позволяет многим производителям гуанидинсодержащих дезсредств указывать на пролонгированную активность препаратов при обработке поверхностей без последующего смывания.

Так для дезинфицирующего средства «БИОПАГ-Д» указан пролонгированный эффект:

• до 7 дней в ЛПУ и детских учреждениях;
• до 10 суток для объектов железнодорожного транспорта и метрополитене;
• до 36 недель для систем вентиляции и кондиционирования воздуха.

Некоторые неудобства для потребителя могут возникнуть при использовании гуанидинов в виде «твердой формы». В виде гранул или порошка полигуанидины относительно медленно растворяются в воде комнатной температуры (но, гораздо луче в горячей воде с постоянным перемешиванием и с поддержинаем концентрации, максимум до 20-25%).

При обработке полов растворами с концентрацией от 1 до 2% по действующему веществу, содержащими полигуанидины, возможно появление эффекта прилипания подошвы обуви – это обратная сторона пленкообразующей способности гуанидинов.

Эффекта «прилипания» нет при использовании рабочих растворов с концентраций 0,05-0,1% (по бактериальной этиологии (см. Таблицу 3)).

В состав дезинфицирующих средств, содержащих гуанидин и предназначенных для бактерицидной дезинфекции поверхностей в подавляющем большинстве случаев используется полигексаметиленгуанидина гидрохлорид (ПГМГХ, ПГМГ гидрохлорид, он же, Биопаг-Д) – полимерный гуанидин. И это неудивительно, так как ПГМГХ является продуктом крупнотоннажного промышленного синтеза, производства Института эколого-технологических проблем.

В состав гуанидинсодержащих средств, предназначенных для дезинфекции кожных покровов, часто входит не только полимерный гуанидин (Биопаг, Фосфопаг, Экопаг, Экосепт), но и низкомолекулярный – хлоргексидин (глюконат, гидрохлорид и др.).

Свойства гуанидинов и полигуанидинов со стороны их потребительских свойств *

Поверхности

Рассмотрев основные потребительские свойства и разновидности гуанидинов, необходимо составить представление о бактерицидной (исключая микобактерии) активности обсуждаемой субстанции.

В связи с широкой распространенностью гуанидинов и полигуанидинов, к настоящему времени их бактерицидная активность достаточно хорошо изучена.

Согласно исследованиям, минимальная бактерицидная концентрация ПГМГХ в растворах для E.Coli составляет 0,005% [1, 2], для уничтожения метициллин-устойчивых штаммов золотистого стафилококка (MRSA) – 0,04% [1,2].

Также в некоторых обзорах [3] приведены сводные данные об активности полигексаметиленбигуанида в отношении бактерий рода Легионелла и для полигексаметиленгуанидина (см. Таблицу 3 Инструкции по препанению БИОПАГа-Д в системах вентиляции и кондиционирования воздуха). В зависимости от условий и устойчивости штаммов, бактерицидные концентрации гуанидина в отношении этих бактерий лежат в диапазоне от 0,0001% до 0,01% при этом время экспозиции может составлять от нескольких часов до нескольких суток.

Согласно литературным данным [4], растворы ПГМГХ с концентрацией 0,05-1,0% обладают эффективностью в отношении некоторых псевдомонад (Pseudomonas aeruginosa).

Кожные покровы

Рассматривая дезинфекционные средства, содержащие гуанидины, нельзя не коснуться препаратов, имеющих режимы дезинфекции кожных покровов.

Как было описано ранее, часто в состав дезсредсредств и кожных антисептиков вводят такую разновидность гуанидинов как хлоргексидин (не полимерный гуанидин) и Экосепт, Фосфопаг (полигуанидин).

В настоящий момент на рынке среди средств, имеющих режимы дезинфекции или мытья кожных покровов, 10% от количества наименований содержат хлоргексидин (не полимерные гуанидины), 16% наименований - содержат ПГМГХ (полимерные гуанидины). В общем, среди средств, имеющих режимы дезинфекции или мытья кожных покровов, 26% от количества наименований содержат гуанидины (в не полимерной или в полимерной форме).

Хлоргексидин широко применяется в качестве кожного антисептика уже несколько десятилетий, поэтому его активность в отношении бактерий достаточно хорошо изучена.

Так, например, в одной из работ [5], была исследована бактерицидная активность 0,5%-ного водного раствора хлоргексидина и водно-спиртового раствора хлоргексидина, содержащего 0,5% хлоргексидина и 80% этанола. В качестве микроорганизмов были взяты госпитальные штаммы бактерий рода Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae, MRSA, Pseudomonas aeruginosa, E.Coli.

В ходе экспериментов было установлено, что самыми устойчивыми микроорганизмами (из исследованных) к воздействию указанных составов антисептиков были госпитальные штаммы MRSA. При этом, в тестах in vitro показано, что для уничтожения устойчивых штаммов MRSA водным 0,5%-ным раствором хлоргексидина глюконата время воздействия должно быть не менее 60 секунд.

При использовании в качестве антисептика водно-спиртового раствора хлоргексидина (0,5% хлоргексидина, 80% этанола) тестом in vitro выяснено, что время уничтожения MRSA составляло не менее 15 секунд.

Учитывая актуальность проблемы ВБИ, ориентиром минимальной бактерицидной (исключение - микобактерии) концентрации по гуанидину в рабочем растворе для дезинфекции поверхностей может считаться нижняя граница эффективности в отношении MRSA, то есть не менее 0,04% гуанидина в рабочем растворе.

При использовании гуанидинсодержащих кожных антисептиков желательно чтобы содержание гуанидина в рабочем растворе не сильно отличалось от 0,5%, и 0,05% для полигуанидинов.

Среди дезинфектантов, предназначенных для бактерицидной (кроме микобактерий) дезинфекции поверхностей и содержащих гуанидины (ПГМГХ или хлоргексидин, учитываются и многокомпонентные по ДВ средства), около 16% от количества наименований препаратов гарантировано обеспечивают режимы применения с содержанием гуанидинов в рабочем растворе не менее 0,04%.

В настоящее время среди кожных антисептиков, содержащих в составе гуанидин (полимерный или не полимерный, в том числе, совместно с другими субстанциями), около 65% наименований в рабочем растворе содержат не менее 0,5% гуанидинов (в полимерной или в не полимерной форме).

Таким образом, на рынке присутствуют средства, содержащие гуанидины, обеспечивающие достаточную эффективность в отношении бактериальной (исключая микобактерии) микрофлоры.

Для предотвращения образования штаммов, устойчивых к гуанидинам, необходим мониторинг резистентности микроорганизмов с целью своевременной ротации дезсредств.

"Привыкания" микроорганизмов к ПГМГ, за время выпуска этих продуктов на рынок, так и не наблюдалось!..

Диссертации и ссылки на статьи о гуанидинах и полигуанидинах *

1. Mathias K. Oule, Richard Azinwi, Anne-Marie Bernier, Tano Kablan, Anne-Marie Maupertuis, Stephanie Mauler, Rose K. Nevry, Korami Dembele, Lorraine Forbes, Lamine Diop Polyhexamethylene guanidine hydrochloride-based disinfectant: a novel tool to fight meticillin-resistant Staphylococcus aureus and nosocomial infections, Journal of Medical Microbiology, v. 57, р.1523-1528, 2008
2. Rose Koffi-Nevry, Ama Lethicia Manizan, Kablan Tano, Yao Clement Yue Bi, Mathias K. Oule, Marina Koussemon Assessment of the antifungal activities of polyhexamethylene-guanidine hydrochloride (PHMGH)-based disinfectant against fungi isolated from papaya (Carica papaya L.) fruit, African Journal of Microbiology Research, v. 5(24), p. 4162-4169, 2011
3. Kim B.R., Anderson J.E., Mueller S.A., Gaines W.A., Kendall A.M. Literature review - efficacy of various disinfectants against Legionella in water systems, Water Research, v. 36, p. 4433-4444, 2002
4. Prasanthi K., Murty D.S., Nirmal Kumar Saxena Evaluation of Antimicrobial Activity of Surface Disinfectants by Quantitative Suspension Method, International Journal of Research in Biological Sciences, v.2(3), p. 124-127, 2012
5. Jayakumar S., Kanagavalli M., Shameem Banu A.S., Renu Mathew, Kalyani M., Binesh Lal Y. The In Vitro Efficacy Testing Of Skin Disinfectants Against Nosocomial Pathogens, Journal of Clinical and Diagnostic Research, v.5(2), p. 231-235, 2011
6. Диссертации по гуанидинам >>
7. Диссертации по полигуанидинам >>
8. Новые соединения на основе гуанидина и аминогуанидина. Мусаев Ю.И., Мусаева Э.Б., Киржинова И.Х.