Глутаминовая кислота · Глутамат как нейромедиатор · Патологии, связанные с глутаматом · Содержание глутамата в природе · Применение · Примечания · Близкие статьи · Официальный сайт ·

Глутамат — наиболее распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в нервной системе позвоночных. В химических синапсах глутамат запасается в пресинаптических пузырьках (везикулах). Нервный импульс запускает высвобождение глутамата из пресинаптического нейрона. На постсинаптическом нейроне глутамат связывается с постсинаптическими рецепторами, такими, как, к примеру, NMDA-рецепторы, и активирует их. Благодаря участию последних в синаптической пластичности, глутамат вовлечен в такие когнитивные функции, как обучение и память. Одна из форм синаптической пластичности, называемая долговременной потенциацией, имеет место в глутаматергических синапсах гиппокампа, неокортекса и в других частях головного мозга. Глутамат участвует не только в классическом проведении нервного импульса от нейрона к нейрону, но и в объемной нейротрансмиссии, когда сигнал передается в соседние синапсы путем суммации глутамата, высвобожденного в соседних синапсах (так называемоая экстрасинаптическая или объемная нейротрансмиссия)}} В дополнение к этому, глутамат играет определяющую роль в регуляции конусов роста и синаптогенеза в процессе развития головного мозга, как это было описано Марком Мэтсоном.

Транспортёры глутамата обнаружены на нейрональных мембранах и мембранах нейроглии. Они быстро удаляют глутамат из внеклеточного пространства. При повреждении мозга или заболеваниях они могут работать в противоположном направлении вследствие чего глутамат может накапливаться снаружи клетки. Этот процесс приводит к поступлению большого количества ионов кальция в клетку через каналы NMDA-рецепторов, что в свою очередь вызывает повреждение и даже гибель клетки — что получило название эксайтотоксичности. Механизмы клеточной смерти помимо этого включают:

• повреждение митохондрий избыточно высоким внутриклеточным кальцием,
• Glu/Ca2±опосредованной промоцией факторов транскрипции проапоптотических генов или снижением транскрипции анти-апоптотических генов.

Эксайтотоксичность, обусловленная повышенным высвобождением глутамата или его сниженным обратным захватом, возникает при ишемическом каскаде и ассоциирована с инсультом, и кроме этого наблюдается при таких заболеваниях, как боковой амиотрофический склероз, латиризм, аутизм, некоторые формы умственной отсталости, болезнь Альцгеймера. В противоположность этому, снижение высвобождения глутамата наблюдается при классической фенилкетонурии, приводящей к нарушению экспрессии глутаматных рецепторов Глутаминовая кислота участвует в реализации эпилептического припадка. Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанную деполяризацию и этот паттерн напомиает пароксизмальную деполяризацию во время судорог. Эти изменения в эпилептическом очаге приводят к открытию вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что снова стимулирует выбром глутамата и дальнейшую деполяризацию. Роли глутаматной системы сегодня отводится большое место в патогенезе таких психических расстройстсв как шизофрения и депрессия. Одной из наиболее быстро изучаемых теорий этиопатогенеза шизофрении сегодня является гипотеза NMDA-рецепторной гипофункции: при применении антагонистов NMDA-рецепторов, таких, как фенциклиин, у здоровых добровольцев в эксперименте появляются симптомы шизофрении. В связи с этим предполагается, что гипофункция NMDA-рецепторов является однойиз причин нарушений в дофаминергической передаче у больных шизофренией. Были также получены данные о том, что поражение NMDA-рецепторов иммунно-воспалительным механизмом («антиNMDA-рецепторный энцефалит») имеет клинику острой шизофрении. В этиопатогенезе эндогенной депрессии, считается, играет роль избыточная глутаматергическая нейротрансмиссия, подтверждением чему является эффективность диссоциативного анестетика кетамина при однократном применении при резистентной к лечению депрессии в эксперименте.

Глутаматные рецепторы

Существуют ионотропные и метаботропные (mGLuR 1-8) глутаматные рецепторы.

Ионотропными рецепторами являются NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы.

Эндогенные лиганды глутаматных рецепторов — глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Для активации NMDA рецепторов также необходим глицин. Блокаторами NMDA-рецепторов являются PCP, кетамин, и прочие вещества. AMPA-рецепторы также блокируются CNQX,NBQX. Каиновая кислота является активатором каинатных рецепторов.

«Круговорот» глутамата

При наличии глюкозы в митохондриях нервных окончаний происходит дезаминирование глутамина до глутамата при помощи фермента глутаминазы. Также, при аэробном окислении глюкозы глутамат обратимо синтезируется из альфа-кетоглутарата (образуется в цикле Кребса) при помощи аминотрансферазы.

Синтезированный нейроном глутамат закачивается в везикулы. Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H⁺. При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы глутамата при помощи везикулярного транспортера глутамата (VGLUTs).

Глутамат выводится в синаптическую щель, откуда поступает в астроциты, там трансаминируется до глутамина. Глутамин выводится снова в синаптическую щель и только тогда захватывается нейроном. По некоторым данным, глутамат напрямую путём обратного захвата не возвращается.

Роль глутамата в кислотно-щелочном балансе

Дезаминирование глутамина до глутамата при помощи фермента глутаминазы приводит к образованию аммиака, который, в свою очередь, связывается со свободным протоном и экскретируется в просвет почечного канальца, приводя к снижению ацидоза. Превращение глутамата в -кетоглутарат также происходит с образованием аммиака. Далее кетоглутарат распадается на воду и углекислый газ. Последние, при помощи карбоангидразы через угольную кислоту, превращаются в свободный протон и гидрокарбонат. Протон экскретируется в просвет почечного канальца за счет котранспорта с ионом натрия, а бикарбонат попадает в плазму.

Глутаматергическая система

В ЦНС находится порядка 10⁶ глутаматергических нейронов. Тела нейронов лежат в коре головного мозга, обонятельной луковице, гиппокампе, чёрной субстанции, мозжечке. В спинном мозге — в первичных афферентах дорзальных корешков.

В ГАМКергических нейронах глутамат является предшественником тормозного медиатора, гамма-аминомасляной кислоты, образующейся с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы.